内分泌与代谢性疾病
单基因非综合征性肥胖
Monogenic Non-Syndromic Obesity
概述：由单个基因突变导致的严重早发性肥胖，不伴有其他发育畸形或智力障碍（区别于Prader-Willi等综合征性肥胖）。 病因：主要涉及下丘脑瘦素-黑皮质素通路 (Leptin-Melanocortin pathway) 基因缺陷，该通路负责调节食欲和能量平衡。 LEP (瘦素) / LEPR (瘦素受体)：极罕见。缺乏饱腹感。 MC4R (黑皮质素4受体)：最常见的单基因肥胖原因（占早发肥胖的2...
概述
由单个基因突变导致的严重早发性肥胖，不伴有其他发育畸形或智力障碍（区别于Prader-Willi等综合征性肥胖）。
病因和流行病学
主要涉及下丘脑瘦素-黑皮质素通路 (Leptin-Melanocortin pathway) 基因缺陷，该通路负责调节食欲和能量平衡。
LEP (瘦素) / LEPR (瘦素受体)：极罕见。缺乏饱腹感。
MC4R (黑皮质素4受体)：最常见的单基因肥胖原因（占早发肥胖的2-5%）。
POMC：伴肾上腺皮质功能不全（ACTH缺乏）、红发。
PCSK1：伴吸收不良性腹泻、低血糖。
LEP (瘦素) / LEPR (瘦素受体)：极罕见。缺乏饱腹感。
MC4R (黑皮质素4受体)：最常见的单基因肥胖原因（占早发肥胖的2-5%）。
POMC：伴肾上腺皮质功能不全（ACTH缺乏）、红发。
PCSK1：伴吸收不良性腹泻、低血糖。
临床表现
极度早发肥胖：常在5岁前甚至婴儿期出现重度肥胖（BMI >3SD）。
食欲亢进：无法控制的进食欲望（Hyperphagia），缺乏饱腹感。
代谢异常：胰岛素抵抗、高胰岛素血症。
食欲亢进：无法控制的进食欲望（Hyperphagia），缺乏饱腹感。
代谢异常：胰岛素抵抗、高胰岛素血症。
辅助检查
内分泌评估：瘦素水平（LEP突变者极低，LEPR突变者极高）、胰岛素、皮质醇（POMC缺乏者低）、性激素。
基因检测：确诊关键。推荐使用肥胖基因Panel或全外显子组测序（WES）。
诊断线索：
5岁前发生重度肥胖。
极度食欲亢进。
有严重肥胖家族史（显性或隐性）。
排除Prader-Willi综合征等综合征性肥胖（无肌张力低、无特殊面容、智力正常）。
基因检测：确诊关键。推荐使用肥胖基因Panel或全外显子组测序（WES）。
诊断线索：
5岁前发生重度肥胖。
极度食欲亢进。
有严重肥胖家族史（显性或隐性）。
排除Prader-Willi综合征等综合征性肥胖（无肌张力低、无特殊面容、智力正常）。
治疗
生活方式干预：效果通常不佳，因为患者存在生物学上的极度饥饿。但仍需限制热量、增加运动。
药物治疗（精准治疗）：
Setmelanotide：MC4R激动剂。2020年FDA批准用于治疗因POMC, PCSK1, LEPR基因缺陷导致的肥胖。2022年扩展至Bardet-Biedl综合征。它能绕过上游缺陷，直接激活MC4R产生饱腹感。
重组人瘦素 (Metreleptin)：仅适用于先天性瘦素缺乏症（LEP突变），效果显著。对瘦素受体缺陷或普通肥胖无效。
减重手术：对MC4R纯合突变者效果较差，杂合突变者可能有一定效果。
药物治疗（精准治疗）：
Setmelanotide：MC4R激动剂。2020年FDA批准用于治疗因POMC, PCSK1, LEPR基因缺陷导致的肥胖。2022年扩展至Bardet-Biedl综合征。它能绕过上游缺陷，直接激活MC4R产生饱腹感。
重组人瘦素 (Metreleptin)：仅适用于先天性瘦素缺乏症（LEP突变），效果显著。对瘦素受体缺陷或普通肥胖无效。
减重手术：对MC4R纯合突变者效果较差，杂合突变者可能有一定效果。
临床管理
监测体重、代谢并发症（糖尿病、脂肪肝、高血压）。心理支持。
声明：以下内容仅供参考，不能替代专业医生的诊断和建议。
Clément K, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):960-970.
Farooqi IS, et al. Monogenic obesity: clinical implications. Endocr Dev. 2010.
Huvenne H, et al. Rare genetic forms of obesity: clinical approach and current treatments. Obes Facts. 2016.
Kühnen P, et al. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med. 2016.
中华医学会内分泌学分会. 中国肥胖症诊疗指南(2021).
Farooqi IS, et al. Monogenic obesity: clinical implications. Endocr Dev. 2010.
Huvenne H, et al. Rare genetic forms of obesity: clinical approach and current treatments. Obes Facts. 2016.
Kühnen P, et al. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med. 2016.
中华医学会内分泌学分会. 中国肥胖症诊疗指南(2021).
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